Come il microbiota intestinale può modulare la predisposizione alle crisi epilettiche
Uno studio del nostro gruppo di ricerca dimostra che il trasferimento del microbiota da modelli sperimentali di epilessia a modelli sani aumenta la suscettibilità alle crisi epilettiche, fornendo una prima evidenza del ruolo dell'asse intestino–cervello nella modulazione dell'eccitabilità cerebrale.
L'asse intestino–cervello
Negli ultimi dieci anni, le neuroscienze hanno mostrato che il microbiota intestinale comunica con il cervello in modo bidirezionale, attraverso ciò che oggi chiamiamo l'asse intestino–cervello. Si tratta di una rete complessa, ancora solo in parte compresa, che coinvolge il nervo vago e il sistema nervoso enterico, gli ormoni, le molecole del sistema immunitario, come citochine e chemochine, e diversi neurotrasmettitori.
Quando la composizione del microbiota si altera — una condizione nota come disbiosi — questo squilibrio può essere associato a diverse malattie del sistema nervoso centrale, tra cui la sclerosi multipla, la malattia di Parkinson e la malattia di Alzheimer.
Il quesito scientifico
Alcuni studi avevano già osservato differenze significative nel microbiota intestinale delle persone con epilessia rispetto a quello dei volontari sani. Restava però aperta una domanda fondamentale: il microbiota alterato è soltanto una conseguenza della malattia oppure può contribuire attivamente a ridurre la soglia delle crisi?
In altre parole, un microbiota associato all'epilessia può, da solo, rendere un cervello sano più suscettibile alle crisi?
L'esperimento
Per rispondere a questa domanda, il gruppo di ricerca ha utilizzato il trapianto di microbiota fecale (FMT). Il microbiota di topi donatori resi epilettici è stato trasferito a giovani topi riceventi sani, il cui microbiota era ancora in fase di sviluppo.
Dopo il trapianto, tutti i riceventi hanno ricevuto una dose subclinica di pilocarpina, una sostanza impiegata nei modelli sperimentali per indurre crisi epilettiche. La quantità utilizzata nello studio, tuttavia, era troppo bassa da sola per provocare una crisi.
Questo ha permesso ai ricercatori di verificare se il microbiota trasferito fosse in grado di abbassare la soglia di eccitabilità cerebrale, rendendo i riceventi più vulnerabili all'effetto della pilocarpina.
I risultati
Già prima della somministrazione di pilocarpina, i topi che avevano ricevuto il microbiota proveniente da animali epilettici mostravano una maggiore attività anomala all'elettroencefalogramma rispetto ai controlli.
Dopo la dose subclinica di pilocarpina, la differenza è diventata ancora più evidente: 10 topi su 21 nel gruppo R-EPI hanno sviluppato uno stato di male epilettico (status epilepticus), rispetto a un solo topo su 13 nel gruppo di controllo.
L'ipotesi del «double-hit»
Questi dati si inseriscono nella cosiddetta ipotesi del double-hit: un evento che da solo non è sufficiente a causare l'epilessia può innescare una cascata di processi epilettogeni quando, nel tempo, si combina con un secondo stimolo.
Sulla base di questi risultati, le alterazioni del microbiota associate all'epilessia rappresentano il primo «hit» nei topi riceventi, mentre la dose subclinica di pilocarpina costituisce il secondo. Il trapianto, da solo, non ha provocato crisi nelle tre settimane successive, ma ha reso gli animali molto più suscettibili allo sviluppo di uno stato di male epilettico dopo il secondo stimolo.
La pilocarpina agisce inoltre sulle vie infiammatorie, in modo non del tutto diverso da quanto può accadere in condizioni come la febbre o l'influenza, talvolta associate alla comparsa di crisi in soggetti già predisposti.
Per la prima volta, un microbiota proveniente da donatori epilettici si è dimostrato in grado di abbassare la soglia delle crisi nei riceventi sani.
Cosa significa
Lo studio fornisce la prima evidenza che il microbiota trasferito da donatori epilettici può ridurre la soglia di crisi nei riceventi sani. Questo risultato sostiene l'ipotesi che il microbiota intestinale, attraverso l'asse intestino–cervello, possa influenzare direttamente l'eccitabilità cerebrale.
Si apre così la possibilità di sviluppare approcci terapeutici integrati, basati su probiotici, prebiotici, trapianto di microbiota e strategie nutrizionali mirate all'asse intestino–cervello. Anche l'effetto anticonvulsivante della dieta chetogenica, già noto in alcune forme di epilessia farmacoresistente, viene oggi attribuito in parte al microbiota intestinale.
La prossima sfida sarà comprendere quali alterazioni del microbiota siano realmente determinanti e attraverso quali meccanismi molecolari agiscano lungo l'asse microbiota–intestino–cervello.