Microbiota ed epilessia: come l'intestino può modulare la soglia delle crisi

L'asse intestino–cervello

Negli ultimi dieci anni le neuroscienze hanno mostrato che il microbiota intestinale dialoga con il cervello in modo bidirezionale, lungo quello che oggi chiamiamo «asse intestino–cervello». È una rete di comunicazione complessa e ancora solo in parte compresa, che coinvolge il nervo vago e il sistema nervoso enterico, gli ormoni, molecole del sistema immunitario come citochine e chemochine, e i neurotrasmettitori. Quando la composizione del microbiota si altera — una condizione nota come disbiosi — questo squilibrio è stato collegato a diverse malattie del sistema nervoso centrale, tra cui sclerosi multipla, malattia di Parkinson e malattia di Alzheimer.

La domanda della ricerca

Alcuni studi avevano osservato differenze significative nel microbiota intestinale delle persone con epilessia rispetto a volontari sani. Restava però aperta una domanda cruciale: il microbiota alterato è soltanto una conseguenza della malattia, oppure può contribuire attivamente ad abbassare la soglia delle crisi? In altre parole, un microbiota «epilettico» è in grado, da solo, di rendere più eccitabile un cervello sano?

L'esperimento

Per rispondere, il gruppo ha utilizzato il trapianto di microbiota fecale (FMT): il microbiota di topi donatori resi epilettici è stato trasferito a giovani topi riceventi sani, con un microbiota ancora immaturo. Dopo il trapianto, tutti i riceventi sono stati sottoposti a una dose «subclinica» di pilocarpina — una quantità di per sé non sufficiente a scatenare una crisi — per verificare se il microbiota trasferito avesse abbassato la soglia di eccitabilità del cervello.

I risultati

Già in condizioni di base, i topi che avevano ricevuto il microbiota «epilettico» (gruppo R-EPI) mostravano un numero maggiore di «spike» all'elettroencefalogramma rispetto ai controlli (gruppo R-CTL): un primo segnale di maggiore eccitabilità. La differenza più netta è arrivata dopo la dose subclinica di pilocarpina: circa la metà dei topi R-EPI — 10 su 21 — ha sviluppato uno stato di male epilettico (status epilepticus), contro un solo animale su 13 nel gruppo di controllo.

L'ipotesi del «doppio colpo»

Questi dati si inseriscono nella cosiddetta ipotesi del «doppio colpo» (double-hit): un evento che da solo non basta a causare l'epilessia può innescare una cascata di eventi epilettogeni quando si combina, nel tempo, con un secondo stimolo. Secondo gli autori, le alterazioni del microbiota causate dall'epilessia rappresentano il primo «colpo» nei topi riceventi; la dose subclinica di pilocarpina è il secondo. Il trapianto, da solo, non ha provocato crisi nelle tre settimane successive; ma ha reso gli stessi animali molto più inclini a sviluppare lo stato di male dopo il secondo stimolo. La pilocarpina, del resto, agisce su vie infiammatorie, non diversamente da condizioni come febbre e influenza, a volte associate alla comparsa di crisi in soggetti già predisposti.

Per la prima volta, un microbiota proveniente da donatori epilettici si è dimostrato capace di abbassare la soglia delle crisi in riceventi sani.

Cosa significa

Il lavoro offre la prima evidenza che il microbiota trasferito da donatori epilettici può abbassare la soglia delle crisi in riceventi sani, sostenendo l'idea che il microbiota, attraverso l'asse intestino–cervello, sia in grado di influenzare l'eccitabilità del cervello. È una prospettiva che apre la strada ad approcci terapeutici integrati — probiotici, prebiotici, lo stesso trapianto di microbiota e strategie nutrizionali mirate all'asse intestino–cervello. Non a caso, l'effetto anticonvulsivante della dieta chetogenica, noto da tempo in alcune forme di epilessia farmacoresistente, viene oggi ricondotto anche al microbiota intestinale. Comprendere quali alterazioni del microbiota contino davvero, e con quali meccanismi molecolari agiscano lungo l'asse microbiota–intestino–cervello, resta la prossima sfida.